Axial vaskularisierte Gewebezüchtung

Forschungsgruppe Axial vaskularisierte Gewebezüchtung

Gefäßneubildung, die sonst nur während der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und in Tumoren auftritt, kann durch das arteriovenöse Loop Modell (AV Loop Modell) im erwachsenen Organismus in vivo erzeugt werden. Hierbei wird ein Venentransplantat zwischen eine Arterie und eine Vene anastomosiert und dadurch ein Kurzschluss erzeugt, der die hämodynamischen Kräfte auf das Transplantat entscheidend verändert.  Hierdurch kommt es zu einer Aussprossung von neuen Blutgefäßen aus dem Interponat in die Peripherie. Die Gefäßschleife wird unter der Haut in eine Teflonkammer platziert, die mit einer azellulären Matrix gefüllt ist. Es resultiert die Bildung eines dreidimensionalen Gefäßnetzwerkes sowie eines bindegewebigen Umbaus des Kammerinhaltes. Dieses Gewebe kann dann an dem versorgenden Gefäßstiel gehoben und als freie Lappenplastik auf einen Weichteildefekt transplantiert werden. Ein erheblicher Vorteil ist, dass bei dieser Art der Gewebezüchtung vollständig auf Wachstumsfaktoren oder künstliche Materialien die dauerhaft im Körper verbleiben verzichten werden kann.

 Team

Ärztliche Mitarbeiter

  • Dr. med. Dominic Henn
  • Dr. med. Christoph Köpple
  • Benjamin Thomas

Doktoranden

  • Florian Falkner
  • Katharina Fischer
  • Carolin Hamm (Tierärztin)
  • Lena Huber
  • Moritz Kern
  • Zhou Zizi
 Projekte

Defektdeckung mittels in vivo gezüchteter und axial vaskularisierter   Lappenplastiken

Auf Basis des AV Loop Modells ist der Arbeitsgruppe die Züchtung einer axial vaskularisierten Lappenplastik gelungen, die nach freier Transplantation und mikrovaskulärem Anschluss eine stabile Defektdeckung im Kleintiermodell ermöglichte.  Mit dieser Technik gezüchtete freie Transplantate könnten in Zukunft bei einer Vielzahl von klinischen Indikationen Anwendung finden, wie Defektdeckung bei Decubitalulcera, nach Tumorresektionen sowie komplexen Wunden mit freiliegenden Knochen, Sehnen, Gefäßen oder Nerven.

Rolle von Gap Junction Kanälen bei Fluss-vermittelter Gefäßneubildung

In den Endothelzellen der venösen Interponate des AV Loop Modells kommt es zu einer vermehrten Expression des potentiell angio-induktiven Gap-Junction-Proteins Connexin43 (Cx43) sowohl auf mRNA- als auch auf Protein-Ebene. Cx-43 könnte damit die Rolle eines mechanosensitiven Signalproteins bei der AV Loop assoziierten zukommen. Ein Ziel der Arbeitsgruppe ist es, die Einflüsse von Gap Junction Kanälen auf die physiologische Angiogenese zu erforschen.

Örtlich determinierte Modifikation einer axialen Vaskularisation mittels biomimetischer nano- und gentherapeutischer Strategien

Das therapeutische Potential einer kontinuierlichen und gezielten lokalen Modifikation der axialen Vaskularisation bzw. des gezüchteten Gewebeersatzes ist äußerst vielversprechend und könnte entscheidend für die weitere klinische Translation des Modells sein.  Dabei werden insbesondere Nachteile umgangen, die sich beim bisherigen konventionellen Einsatz von rekombinanten Proteinen gezeigt haben. Mittels biomimetischer sowie additiver nano- und gentherapeutischer Strategien soll das Endothel des AV Loops gezielt beeinflusst werden, um langfristig die Züchtung von artifiziellen Gewebekonstrukten zu optimieren und um so die Konstrukte den jeweiligen Erfordernissen individuell anpassen zu können.

miRNAs bei Fluss-vermittelten Angiogenese-Prozessen

MicroRNAs (miRNAs) sind kurze, nicht kodierende RNAs, welche die Aktivität ihrer Zielgene durch Bindung an spezifische Sequenzen in deren 3’ Region herunterregulieren, was zur Blockade der Bindung des Translationsapparates oder zur Degradierung der korrespondierenden mRNAs führt. Die Komplexität der Interaktionen zwischen miRNAs und deren Zielgenen in der Angiogenese ist bislang aber noch nicht annähernd überschaut. Genauere Kenntnisse über die Aktivitätsmuster von miRNAs, die die Fluss-induzierte Angiogenese regulieren, können neue Targets für künftige interventionelle Studien zur therapeutischen Beeinflussung der Angiogenese in vaskularisierten transplantationsfähigen Bindegewebslappen liefern.

Funktionelle µPET-CT Bildgebung als Surrogat benigner Angiogeneseprozesse

Mittels Mikro-PET-CT Bildgebung sollen im lebenden Organismus Aussagen zu den physiologischen Prozessen liefern, die sich während der Gefäßneubildung im AV Loop Modell abspielen. Hierbei lassen sich gezielt Proteine markieren und deren Bindung an ihre Liganden oder im Falle eines markierten Antikörpers, deren Antigene, in vivo nachweisen. 

 Kooperationspartner
  • Prof. Dr. C. de Wit, Institut für Physiologie der Universität zu Lübeck
  • Dr. rer. nat. C. Weis, Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Heidelberg
  • PD Dr. C. Wängler, Molekulare Bildgebung & Radiochemie und biomedizinische Chemie, Universität Heidelberg
  • PD Dr. T. Henzler, Institut für klinische Radiologie und Nuklearmedizin, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg
  • PD Dr. rer. nat.  C. Daniel, Nephropathologische Abteilung, Universitätsklinikum Erlangen
  • Prof. Dr. E. Meese, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum des Saarlandes
  • Prof. Dr. Andreas Keller, Klinische Bioinformatik, Universität des Saarlandes
  • Fraunhofer-Institut für Lasertechnik ILT, Aachen
  • SLEEMAN, Prof. Dr. Jonathan Paul, Centrum für Biomedizin und Medizintechnik Mannheim, Sektion Mikrovaskuläre Biologie und Pathobiologie, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg
  • Fraunhofer-Institut für angewandte Polymerforschung IAP, Potsdam
 Publikationen
  • Weis C, Covi JM, Hilgert JG, Leibig N, Arkudas A, Horch RE, Kneser U, Schmidt VJ. Automatic quantification of angiogenesis in 2D sections: a precise and timesaving approach. J Microsc. 2015 Apr 16. doi: 10.1111/jmi.12252
  • Schmidt VJ, Hilgert JG, Covi JM, Leibig N, Wietbrock JO, Arkudas A, Polykandriotis E, de Wit C, Horch RE, Kneser U. Flow increase is decisive to initiate angiogenesis in veins exposed to altered hemodynamics. PLoS One. 2015 Jan 30;10(1):e0117407. doi: 10.1371
  • Schmidt VJ, Hilgert JG, Covi JM, Weis C, Wietbrock JO, de Wit C, Horch RE, Kneser U. High flow conditions increase connexin43 expression in a rat arteriovenous and angioinductive loop model. PLoS One. 2013 Nov 13;8(11):e78782. doi: 10.1371/journal.pone.0078782.
  • Schmidt VJ, Jobs A, von Maltzahn J, Wörsdörfer P, Willecke K, de Wit C. Connexin45 is expressed in vascular smooth muscle but its function remains elusive. PLoS One. 2012;7(7):e42287.
  • Jobs A, Schmidt K, Schmidt VJ, Lübkemeier I, van Veen TA, Kurtz A, Willecke K, de Wit C. Defective Cx40 maintains Cx37 expression but intact Cx40 is crucial for conducted dilations irrespective of hypertension. Hypertension. 2012 Dec;60(6):1422-9. doi: 10.1161

  Leiter Forschungsgruppe Axial vaskularisierte Gewebezüchtung

Dr. med. Volker J. Schmidt

volker.schmidt@bgu-ludwigshafen.de

  Teilprojektleiter

Dr. med. Dominic Henn

dominic.henn@bgu-ludwigshafen.de

  Teilprojektleiter

Dr. med. Christoph Köpple

christoph.koepple@bgu-ludwigshafen.de

  Teilprojektleiter

Benjamin Thomas

benjamin.thomas@bgu-ludwigshafen.de